近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院許永研究員課題組報道了一種新型的、高效的靶向CBP/p300的PROTAC降解劑，可用于治療急性髓系白血?。ˋcute myeloid leukemia，AML）。相關成果近日以“Discovery of Highly Potent and Efficient CBP/p300 Degraders with Strong In Vivo Antitumor Activity”為題發表在美國化學會（ACS）Journal of Medicinal Chemistry上。

AML是常見的血液惡性腫瘤之一，嚴重威脅患者的生命健康。AML患者的五年總生存率低于40%，而且發病率隨著年齡的增長而增加。因此，臨床上亟需開展基于新靶標、新機制的抗AML藥物研究。

環磷酸腺苷反應元件結合蛋白（CREB）結合蛋白（CREBBP，CBP）及其高度同源的腺病毒EA1結合蛋白（EP300，p300）作為轉錄共激活因子與AML的發生發展密切相關。近20多年來，許多CBP/p300小分子抑制劑被報道。其中，CellCentric公司開發的CCS1477率先進入臨床1/2期研究，用于白血病、前列腺癌等癌癥的治療。然而，目前還沒有相關藥物上市。

許永團隊長期致力于CBP/p300小分子抑制劑的研究，并獲得了系統性的研究成果（Eur.?J.?Med.?Chem.?2018；Acta Pharmacol.?Sin.?2019；J. Med. Chem.?2022；Bioorg. Chem.?2024）。然而，CBP/p300小分子抑制劑會面臨兩個問題：（1）化合物長期暴露會導致耐藥；（2）化合物單獨靶向CBP/p300的HAT或BRD域可能無法完全消除其功能。因此，迫切需要一種新的策略，以獲得更有效的治療。

蛋白降解靶向嵌合體（PROteolysis TArgeting Chimeras，PROTAC）是一種利用小分子來調節蛋白水平的靶向蛋白降解技術。PROTAC分子可以誘導靶蛋白與E3連接酶相互靠近并，使靶蛋白被泛素化，之后被蛋白酶體降解。在本研究中，我們選擇CCS1477作為CBP/p300的配體，沙利度胺作為E3連接酶CRBN的配體，設計合成了系列CBP/p300 PROTAC分子（圖1）。

通過系統的構效關系研究和生物活性評價，該團隊發現了兩個高活性的具有雙芳香環Linker的CBP/p300降解劑XYD190和XYD198（圖2）。這兩個降解劑可有效抑制AML細胞系MV4;11的增殖（IC50分別為1.8 nM和0.9 nM），并以CRBN和蛋白酶體依賴的方式高效地降解CBP和p300蛋白（DC50?< 2?nM）（圖2）。蛋白質組學研究表明，XYD190和XYD198可有效下調CBP/p300蛋白，并且對其它溴結構域家族和分子膠底物的蛋白水平無明顯影響。在MV4;11異種抑制瘤模型中，XYD190和XYD198可顯著抑制腫瘤的生長（TGI分別為88%和93%）（圖2）。本研究為AML的治療提供了一種采用新的作用機制的更優的候選藥物。

廣州健康院許永研究員和張巖副研究員為共同通訊作者，許永課題組博士研究生胡建康、碩士研究生徐鴻瑞和博士研究生吳天幫為本論文的共同第一作者。該研究得到了國家重點研發計劃，國家自然科學基金，廣東省基礎與應用基礎研究項目，廣州市科技計劃項目，廣東省“一帶一路”聯合實驗室基金，中科院STS項目，中國博士后科學基金，廣東省博士后專項的支持。

論文鏈接

圖1. 靶向CBP/p300的PROTAC降解劑的設計策略

圖2. XYD190和XYD198的結構及活性數據