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      科研進展

      中國科學院廣州健康院合作發布國內首個單藥使用的新冠病毒主要蛋白酶抑制劑RAY1216的臨床前研究結果

      發表日期:2024-04-03來源:放大 縮小

      新冠病毒具有較強的免疫逃逸能力,小分子藥物是抗擊新冠感染的選擇之一。來瑞特韋片(Leritrelvir,研究代號:RAY1216)是國內首款無需聯用利托那韋靶向新冠病毒主要蛋白酶(Main protease,Mpro的小分子化學藥物,中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院合作該藥物抗病毒機制、抗病毒活性及藥代性質進行多角度、全方位研究,揭示多方面亮點。研究成果以“Preclinical evaluation of the SARS-CoV-2 Mpro?inhibitor RAY1216 with improved pharmacokinetics compared to nirmatrelvir”為題發表在學術期刊Nature Microbiology自然-微生物學。

      研究揭示RAY1216在體內外的抗病毒實驗中表現出與輝瑞奈瑪特韋(Nirmatrelvir (PF-07321332)相當水平的抗病毒藥效。RAY1216對SARS-CoV-2多種變異株均顯示出良好的抗病毒活性,半數效應劑量(EC50均處于納摩爾級別,能夠有效抑制新冠變異株在Vero E6細胞中的增殖復制,顯著降低病毒滴度水平。在K18-hACE2轉基因小鼠模型中,來瑞特韋的治療不僅有效地提高感染小鼠的生存保護率,也顯著降低了肺部病毒載量,減緩了由病毒感染導致的體重減輕,改善了感染肺損傷病理變化的表征。研究還利用復制子方法驗證了RAY1216對于目前PF-07321332耐藥主蛋白酶突變體L50F+E166V仍然保持一定的抑制作用(EC50=233±4 nM)。

      研究團隊還在大鼠和小鼠模型上進行了來瑞特韋的藥代動力學測試,在口服灌注或注射且不聯用利托納韋的情況下,實驗結果證明RAY1216具有優秀的藥代動力學性質。RAY1216在體內的藥物血漿暴露量高于對照藥物PF-07321332,體內清除率低,代謝半衰期長,其優秀的藥代動力學性質表現為其在臨床上的單藥使用提供了有力的科學證據。

      研究在原子結構和化學動力學上明確了RAY1216抑制主蛋白酶的機制。團隊通過酶活抑制動力學分析測得RAY1216對SARS-CoV-2的主蛋白酶的抑制常數(Ki8.4 納摩爾,藥物在靶點的停留時間至少為104分鐘,遠長于輝瑞PF-07321332的9分鐘。研究解析RAY1216-蛋白酶復合物的晶體結構,確證了RAY1216的酮酰胺彈頭以共價方式結合在蛋白酶催化位點145位的半胱氨酸上。相對于輝瑞PF-07321332,RAY1216與蛋白酶相互作用更多,抑制復合物更加穩定,使得其靶點停留時間更長,抑制更徹底。這些數據充分解釋了RAY1216的抗病毒功能。

      建立在以上臨床前的研究數據,RAY1216完成了1-3期臨床試驗,在2023年3月獲批以單藥來瑞特韋片(商品名:樂睿靈)上市用于新冠感染的治療。

      論文通訊作者是廣州醫科大學附屬第一醫院、廣州呼吸健康研究院、呼吸疾病全國重點實驗室、國家呼吸系統疾病臨床醫學研究中心、廣州實驗室鐘南山院士和楊子峰教授,中國科學院廣州健康院熊曉犁研究員等。廣東眾生睿創生物科技有限公司、中山大學藥學院(深圳)陳小新博士,廣州醫科大學附屬第一醫院與中國科學院廣州健康院聯合培養碩士生黃曉東、廣州醫科大學附屬第一醫院馬欽海副研究員,美國麻省BioKin公司Petr Kuzmi?博士為論文的第一作者。研究獲得廣州實驗室陳新文研究員與陳繼征研究員團隊,中國科學院廣州健康院劉勁松研究員與許永研究員團隊等大力合作支持。該研究成果得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、廣東省自然科學基金等項目的資助。研究的蛋白結構數據在上海光源BL19U1和BL10U2線站獲得,線站為蛋白晶體衍射數據的收集提供了大力的支持 。

      ????論文鏈接

      來瑞特韋的作用機制、抗病毒效果及藥代動力學研究數據

      附件:
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