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      科研進展

      腸道菌群代謝產物吲哚丙酸抑制結核分枝桿菌的新機制

      發表日期:2024-03-11來源:放大 縮小

      近日,中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院張天宇課題組在ACS Infectious Disease期刊發表了題為“Indole propionic acid disturbs the normal function of tryptophanyl-tRNA synthetase?in Mycobacterium tuberculosis”的研究成果,該研究揭示了腸道菌群代謝產物吲哚丙酸(IPA)可以通過干擾結核分枝桿菌(簡稱結核菌)色氨酰-tRNA合成酶(TrpRS)的正常功能來發揮其對分枝桿菌的抑制作用。

      結核病是由結核菌感染所引發的傳染性疾病。除新型冠狀病毒肺炎外,結核病是目前世界上單一病原體導致死亡人數最多的疾病,是全球重大公共衛生問題之一。IPA是由腸道菌群產生的一種代謝產物,是色氨酸的脫氨產物,在體外和體內對結核菌具有活性(Negatu,D. A.,et al.,Antimicrob Agents Chemother,2018)。先前Thomas Dick課題組證實IPA可以通過模擬色氨酸作為鄰氨基苯甲酸合成酶的變構抑制劑,通過阻斷結核菌中色氨酸的合成來發揮其抗菌作用(Negatu,D. A.,et al.,mBIO,2019)。

      在本研究中,研究人員揭示了IPA對結核菌的新作用機制:IPA可以與結核菌TrpRS結合并干擾其催化活性來發揮其抑菌作用。TrpRS在細菌中催化兩步反應:第一步通過水解ATP激活色氨酸形成色氨酰-AMP,第二步將活化的Trp轉移到tRNATrp產生Trp-tRNATrp。具體而言,研究團隊通過前期調研發現使用IPA和結核菌TrpRS抑制劑吲哚霉素篩選的耐藥突變結核菌中都具有相同的基因突變,這引起了研究人員的注意,從而提出IPA作為色氨酸的結構類似物能夠占據TrpRS的色氨酸口袋發揮其抑菌作用的假說。

      在本研究中,研究人員發現IPA可以對接到結核菌TrpRS的色氨酸結合口袋,并通過等溫滴定量熱法進一步證實了這一點。在基因水平,野生型trpS在結核菌中過表達使IPA對結核菌的最小抑制濃度升高了32倍,而在恥垢分枝桿菌中敲低trpS使其對IPA更加敏感。另外,在培養基中添加色氨酸可消除IPA對結核菌的抑制作用。最后,通過生化反應證明TrpRS在缺乏色氨酸作為底物的反應中仍能催化IPA和ATP轉化為焦磷酸,但相較于TrpRS生理底物色氨酸,IPA與TrpRS的結合能力較弱,被催化的反應速率較慢,最終表現出IPA對TrpRS正常催化功能的抑制和干擾。而IPA對TrpRS的干擾會阻礙結核菌中蛋白質的合成,最終表現為IPA對結核菌生長的抑制。

      綜上,該研究揭示了IPA對結核菌的新作用機制,即IPA可以與TrpRS結合并干擾其催化活性從而發揮其抑菌作用。這些發現不僅加深了對藥物如何對抗結核菌的理解,還為抗結核藥物的設計和優化開辟了新的可能性。

      中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院碩士生韓星麗為該論文的第一作者,中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院張天宇研究員和H.M. Adnan Hameed助理研究員為該論文的通訊作者。該研究得到了中國工程院院士鐘南山、中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院熊曉犁研究員的支持,獲國家重點研發計劃、國家自然科學基金、廣東省基礎與應用基礎研究基金等項目的資助。

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