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      科研進展

      廣州健康院發現線粒體DNA突變引發小腸衰老的全新通路與逆轉方案

      發表日期:2024-01-23來源:放大 縮小

        近日,中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國課題組在Nature Communications發表了文章NAD+ dependent UPRmt activation underlies intestinal aging caused by mitochondrial DNA mutations9。該研究發現,老齡動物的腸中線粒體DNA低頻點突變(0.005-0.05)的特異積累。利用動物模型和類器官技術論證線粒體DNA突變累積會導致腸道衰老過程中NADH/NAD+氧化還原態的消耗,并通過激活轉錄因子5(Activating transcription factor 5, ATF5)依賴的線粒體未折疊蛋白反應(mitochondrial unfolded protein response, UPRmt)激活,損傷Wnt/ -catenin信號和耗竭腸干細胞以引發腸衰老,并進一步開發了通過補充NAD+前體NMN(煙酰胺單核苷酸)的逆轉衰老方案。

        “廉頗老矣,尚能飯否”和“一飯三遺矢”這兩個成語都出自《史記 廉頗藺相如列傳》,分別指的是衡量人的衰老看他的飯量,及短時間內跑了三趟廁所說明年老。自古以來,腸道的器官穩態失衡被認為與個體衰老密切相關。腸上皮是成年哺乳動物中自我更新速度最快的組織,約4-5天更新一次。成年人的腸上皮由形成絨毛的分化細胞和隱窩中的干細胞組成。腸干細胞可以分化為不同的上皮細胞,從而形成有序的腸道結構,以維持腸道穩態和吸收、分泌、屏障和抗微生物功能等基本功能。然而,腸衰老的標志物及應答信號通路還不清楚。目前認為,線粒體功能障礙是細胞衰老的重要原因。研究表明,老年人類臨床腸道樣本存在線粒體DNA突變的積累。然而,隨著年齡的增長,線粒體DNA突變累積是否以及如何調控腸衰老?這依然是未知之謎。

        該團隊揭示了自然衰老動物的腸線粒體DNA突變隨年齡變化的規律,并鑒定了類型為線粒體DNA低頻點突變(0.005-0.05)。為了回答線粒體DNA突變對腸衰老的因果作用,研究團隊使用了線粒體DNA突變(線粒體DNA聚合酶 ——POLG突變)小鼠,這一廣泛應用研究線粒體DNA突變引發衰老的實驗模型。團隊使用POLG突變小鼠和野生型鼠產生了四類不同線粒體DNA突變率的小鼠,其中POLG突變純合子小鼠的線粒體DNA突變率最高,并且和自然衰老小鼠一樣,主要積累低頻點突變(0.005-0.05)。結合腸類器官技術和腸干細胞內源標記技術,結果發現,相同月齡下僅POLG突變純合子小鼠更早出現了腸衰老的表型,展示出腸類器官分化程度低和腸干細胞數量銳減的現象,說明高負擔的線粒體DNA突變能促進腸衰老的發生。這為腸衰老提供了線粒體DNA低頻點突變(0.005-0.05)這一新的生物標記。

        團隊通過多組學分析和實驗抽絲剝繭,定位到線粒體相關的通路,及NADH/NAD+氧化還原態的消耗,從而導致腸功能中發揮重要作用的Wnt/ -catenin信號衰減。進一步,通過NAD+前體NMN回補挽救了腸衰老表型,包括腸類器官分化和腸干細胞數量在一定程度上的恢復。研究人員發現高負擔的線粒體DNA突變致NAD+缺失,激活了轉錄因子ATF5依賴的UPRmt這一全新通路,進而促進和加劇了腸衰老表型的發生。值得一提的是,UPRmt被各種線粒體應激激活,包括線粒體與細胞核的蛋白失衡和線粒體蛋白運輸障礙等。UPRmt的標志是 LONP1、HSP60 和 ClpP 蛋白表達增加。而線粒體DNA 突變引發的衰老UPRmt 激活中,僅有 LONP1 蛋白特異上調,為腸衰老提供了候選標志物。

        綜上,該研究成果首次回答了衰老累積的線粒體DNA突變與哺乳動物腸衰老之間因果關系的基本問題,鑒定了其中線粒體DNA低頻點突變(0.005-0.05)與LONP1 蛋白特異上調兩個標志物,發現了從線粒體DNA突變,到線粒體反向信號、干細胞耗竭、細胞間信號,再到器官衰老的多層次時空機制,為延緩腸衰老提供了全新的思路、靶點和策略。

        “紅影瘦盡晚春光,華發鬢生卻斜陽”,當辛棄疾感嘆風流總被雨打風吹去的青春易逝時,留下了千古之問:“憑誰問,廉頗老矣,尚能飯否?”。此情垂淚,一線一粒,更那堪斷人腸。這恰似本文線粒體引發腸衰老之“線粒體斷腸”。

        本研究與廣州醫科大學、中國科學院香港創新研究院、香港中文大學和新西蘭奧克蘭大學等多個研究組合作完成。本研究獲國家重點研發項目、中院、國家自然科學基金、廣東省和廣州市的經費支持。

             論文鏈接


      線粒體DNA突變引發腸衰老機制與逆轉方案

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