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      科研進展

      廣州健康院揭示BCL11B與NuRD復合物共同調控T細胞命運的新機制

      發表日期:2023-09-23來源:放大 縮小

        9月22日,中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院李鵬團隊和劉興國團隊共同在國際學術期刊EMBO Journal上發表了題為BCL11B and the NuRD complex cooperatively guard T-cell fate and inhibit OPA1-mediated mitochondrial fusion in T cells”的研究成果,揭示了人成熟T細胞中BCL11B可與NuRD復合物相互作用直接抑制NK細胞相關基因轉錄,還可間接通過代謝-表觀遺傳軸維持T細胞命運。

        過繼性細胞免疫療法已成為放化療之后的又一種有效控制腫瘤的手段。近年來,嵌合抗原受體(Chimeric Antigen Receptor, CAR)T細胞作為過繼性細胞療法的代表,血液腫瘤表現出強勁的抗腫瘤效果,但在實體瘤的治療上仍不盡人意。優化、改造免疫細胞是提高實體瘤的免疫治療的新策略。李鵬團隊前期研究發現,通過CRISPR/Cas9系統敲除人成熟T細胞BCL11B誘導重編程為NK細胞(induced T-to-natural killer cells,ITNK細胞)。ITNK細胞同時具有T細胞和NK細胞的表型和功能特征。在體內外具有更廣譜和更強效的抗實體瘤活性。初步臨床實驗(NCT:03882840)結果也表明,患者自體誘導的 ITNK 細胞對復發難治的晚期實體瘤有一定療效且不會引起任何嚴重不良反應。因此 ITNK 細胞可作為一種新的細胞來源用于腫瘤免疫治療,但其強效抗腫瘤活性的分子機制仍不清楚。

        本項研究發現BCL11B可直接與NuRD復合物關鍵亞基相互作用,抑制T細胞中NK相關基因的表達。敲除NuRD復合物關鍵亞基,包括MBD2、MTA2CHD4均可將人成熟T細胞重編程為ITNK細胞,這些ITNK細胞與敲除BCL11B來源的ITNK細胞具有相似的轉錄本和抗腫瘤活性,為獲得ITNK細胞提供了新的來源。

        細胞代謝可影響T細胞的分化狀態和功能。本研究發現,在T細胞中BCL11B可直接結合在線粒體內膜融合蛋白視神經萎縮1(optic atrophy1,OPA1)基因的TSS區并抑制其轉錄,敲除BCL11B可上調表達OPA1并介導線粒體融合。融合線粒體促進了ITNK細胞氧化磷酸化(OXPHOS)代謝水平,進而促進ITNK細胞重編程效率和抗腫瘤活性。代謝產物不僅可以作為代謝信號調控細胞生物大分子合成為細胞提供物質和能量,還可作為非代謝信號,通過組蛋白或DNA表觀修飾調控基因表達。本研究進一步發現ITNK細胞OXPHOS代謝增強乙酰-CoA水平,高濃度的乙酰-CoA作為組蛋白乙?;牡孜?/span>,通過增加NK相關基因及細胞毒性相關基因位點的H3K27乙?;?/span>修飾,促進相關基因的表達,提升ITNK細胞的抗腫瘤活性。

        本項研究揭示了轉錄因子BCL11B在T細胞代謝中的重要作用,豐富了 BCL11B在T細胞中的生物學意義。同時,通過解析ITNK細胞的代謝-表觀遺傳軸,揭示代謝重塑通過組蛋白表觀修飾調控ITNK細胞抗腫瘤活性的分子機制,為進一步提升ITNK細胞臨床治療實體瘤效果提供新策略。

        中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院博士后廖芮、副研究員鄔毅為該論文的共同第一作者。中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院李鵬研究員、劉興國研究員為本論文的共同通訊作者。該研究成果得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金等項目的資助。

             論文鏈接


      BCL11B與NuRD復合物共同調控T細胞命運的機制研究示意圖

      附件:
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